托拉塞米原料药颗粒粒度测试背景 

托拉塞米是一种利尿剂，抑制亨利氏袢的粗厚上升支中的Na+/K+/Cl-协同转运蛋白。有效作用是促进钠、钾、氯和水经尿液的流失。对钾的排泄量要少于同等剂量下的呋塞米。托拉塞米还能增加钙、镁和氢的排泄，以及增加肾血流量和肾小球滤过率。它具有抗醛固酮的作用，这是剂量依赖性的受体结合醛固酮的作用结果。托拉塞米的利尿作用相当于呋塞米的20倍（均按mg对比），这是基于目前已批准的兽药产品（如果是人医通用的托拉塞米产品，其效果仅为呋塞米的10倍）.

托拉塞米是一种难溶性药品，原料药颗粒的大小不仅影响药品制备过程中的可加工性，更主要的是影响药物颗粒的溶解性，影响其生物等效性，因此对托拉塞米颗粒粒度进行检测是非常重要的。本文使用百特Bettersize2600激光粒度分析仪测试两款托拉塞米颗粒的粒度，考察两款托拉塞米的差异。

湿法或干法激光粒度测试对托拉塞米原料药颗粒度结果的影响

湿法激光粒度测试是把托拉塞米分散在水或有机溶剂中，通过搅拌、超声以及添加分散剂的方式使粉体颗粒达到良好的分散。

图1. 1#托拉塞米样品随分散时间变化曲线（上）

2#托拉塞米样品随分散时间变化曲线（下）

由上图来看，1#托拉塞米样品，随着分散时间的增加颗粒粒度逐渐变小，当超声时间达到90s以后基本达到稳定状态。而2#托拉塞米样品，随着分散的进行D10、D50和D90反而增大。

图2. 1#托拉塞米样品(A)与2#托拉塞米样品(B)的显微图像

这主要是由于两款托拉塞米微粉的粒径差异较大。1#托拉塞米颗粒较大，2#托拉塞米颗粒较小，小颗粒比表面积大，溶解较快，导致粒径逐渐变大。从样品的遮光率变化来看（图3所示），1#托拉塞米遮光率稳定不变，2#托拉塞米遮光率逐渐降低，也进一步证实了2#托拉塞米有溶解现象。

图3. 1#与2#托拉塞米遮光率随时间变化曲线

从湿法测试结果来看，1#托拉塞米分散90s后结果基本稳定，而2#托拉塞米由于有溶解现象，导致颗粒粒径逐渐变大，因此对于粒径较小的托拉塞米原料药不建议采用湿法测试。

干法测试是把托拉塞米干粉直接放到干法进样器中，通过压缩空气将样品“吹过”测试区，从而实现粒度测试。干法测试时，气压将影响结果，我们先用压力滴定的方式，看看能不能找到结果稳定的压力。

图4. 1#托拉塞米压力滴定曲线（上）

2#托拉塞米压力滴定曲线（下）

从上面两个压力滴定曲线来看，1#托拉塞米随着分散压力增大颗粒粒度逐渐降低，无稳定的平台，这是因为1#托拉塞米的颗粒为片状。空气压力不断将颗粒打碎，导致无稳定的分散平台，这种现象在ISO13320中也给出提示，因此对1#托拉塞米分散压力选择要慎重。2#托拉塞米当分散压力在0.2~0.4MPa之间，粒度结果都处于相对稳定的状态，说明颗粒达到相对稳定的分散状态，未被进一步破碎，因此2#托拉塞米样品适合用干法激光粒度仪测试粒度。

湿法和干法测试的托拉塞米原料药颗粒度结果

由于两款托拉塞米样品差异较大，建议选择丹东百特干湿法两用激光粒度仪Bettersize 2600激光粒度分析仪，用配备的湿法进样器测试颗粒较大的1#托拉塞米，用干法进样器测试颗粒较小的2#托拉塞米，这样对于两款原料药都可以得到较为准确，且具有良好重复性和准确性的粒度结果。

图5. 1#托拉塞米样品粒度分布图（上）

2#托拉塞米样品粒度分布图（下)

托拉塞米原料药颗粒粒度测试结论

1. 1#托拉塞米颗粒为片状，易碎，因此建议采用湿法激光粒度仪进行粒度测试，避免干法对颗粒造成破碎，从而影响粒度测试结果的准确性。

2.2#托拉塞米样品颗粒较小，比表面积大，在水中有溶解现象，因此建议采用干法激光粒度仪进行粒度测试，避免因小颗粒快速溶解而影响粒度测试结果的准确性。

3. 选用既有干法进样器、又有湿法进样器的干湿法两用激光粒度仪Bettersize2600，能准确测试两款物性差异较大的托拉塞米样品的粒度。